17年磨一“苗”：国产宫颈癌疫苗研发之路 疫苗有望在3年内上市

17年磨一“苗”：国产宫颈癌疫苗研发之路

中国已成为世界上第三个实现宫颈癌疫苗自主供应的国家。预定疫苗接种预计将在年底前覆盖所有省份

本报记者 付敏 张益智

17年，数以万计的实验，9989名符合条件的女性志愿者，1600多名研究人员和医务人员……

2019年12月下旬，国家食品药品监督管理总局批准了国内首个二价人乳头瘤病毒疫苗（大肠杆菌）（商品名：新克宁）上市注册申请。今年5月开始，在湖北、江苏等地开展预约接种，预计今年年底覆盖全国所有省份。

中国成为继美国、英国之后，世界上第三个实现宫颈癌疫苗自主供应的国家。

从无到有，探索新的技术路线，十年的三期随机、双盲试验，国产宫颈癌疫苗的诞生是一条漫长而坎坷的道路。

一个“苗”难求

由于内地的宫颈癌疫苗一直缺货，25岁的厦门市民黄英一再犹豫是否要飞到香港接种疫苗。近日，我国首个自主研发的宫颈癌疫苗欣可宁在多个省份陆续上市。她决定再等几个月，接种国内疫苗。

人乳头瘤病毒疫苗，俗称宫颈癌疫苗，主要预防女性宫颈癌。根据世界卫生组织的数据，人乳头瘤病毒感染是导致宫颈癌的主要原因，宫颈癌是女性第四大常见癌症。2018年，我国发生宫颈癌约10.6万例，死亡4.8万人。

在国产宫颈癌疫苗获批之前，全球仅有两家公司上市过宫颈癌疫苗产品。2017年，英国制药公司葛兰素史克生产的二价宫颈癌疫苗首次获准在我国上市。两年后，默克公司的九价宫颈癌疫苗获批进入中国市场。

但我国大陆进口宫颈癌疫苗供应一直不足，促使不少“医疗游客”到香港等地接种。

数据显示，2018年全球宫颈癌疫苗计划免疫供应能力约3000万支，而仅中国，宫颈癌疫苗市场缺口就超过10亿支。

国产宫颈癌疫苗的诞生有望缓解这一巨大差距。

2019年底，由厦门大学夏宁绍教授团队与养生堂集团旗下厦门万泰联合研发的国产疫苗新克宁获批上市。5月18日，湖北一名10岁女孩成为首个国产宫颈癌疫苗接种者。多省已启动预约接种，预计今年底覆盖全省。

厦门大学疫苗研究团队骨干成员、国家传染病诊断试剂与疫苗工程技​​术研究中心副主任张军表示，更强的产能和更低的价格有望提高疫苗的可及性，并从中受益。更多的女性。这就是疫苗研发的意义所在。

漫长的创新之路

48岁的张军是国内疫苗取得突破的科学家之一。1997年获得上海医科大学医学硕士学位后，加入厦门大学夏宁绍团队，开始传染病防控技术研究。2000年，厦门大学与养生堂合作，利用大肠杆菌平台开发基因工程疫苗。

2001年，依托大肠杆菌技术平台，夏宁绍团队取得重大突破，成功研制出世界首个戊肝疫苗。受此启发，他们开始探索利用这一技术平台开发更多的疫苗。

2002年夏宁绍和张军访问美国期间，无意中得知默沙东和葛兰素史克斥巨资推进了基因工程宫颈癌疫苗的III期临床试验。“我们突然意识到，制药巨头已经基本成功验证了宫颈癌疫苗的技术可行性，证明了感染宫颈黏膜的病毒也可以通过基因工程疫苗成功预防，这为我们打开了一个新天地。 ”张军说。

夏宁绍、张军敏锐地捕捉到了宫颈癌疫苗良好的社会效益和市场前景。依托自主研发的大肠杆菌技术平台，启动宫颈癌疫苗项目。这种技术路线明显不同于英国和美国在真核细胞中表达的方法。

“另一个重要原因是我们想绕过制药巨头的专利壁垒，他们使用真核细胞，即酵母和昆虫细胞。” 张军说，“否则我们要支付商业授权费，这对我们来说是天文数字。”

尽管业界普遍质疑利用大肠杆菌生产复杂病毒样颗粒的可能性，认为这是一条死胡同，但厦门大学团队在五年内成功突破多项技术难关，研制出候选疫苗，并申请临床2007年试验，2010年获食品药品监督管理局批准。

“我们用最高标准，拿出扎实的科学数据，每一步都说服大家，一步一步解决各种技术难题。” 张军说道。

在接下来的十年中，共有 9,989 名符合条件的女性参加了一项三期随机、对照、双盲试验，以评估一种新型二价疫苗（由大肠杆菌生产的 HPV-16/18) 疫苗）的安全性、免疫原性和功效。

“最激动人心的时刻是3期临床试验数据揭盲，显示易感志愿者中新诊断出的13例HPV-16/18相关的高级别癌前病变全部发生在对照组，接种疫苗的人群中均未发现癌前病变志愿者们，我们的疫苗是100%有效的。” 张军说道。

2019年12月下旬，新科宁获准在中国上市。17年来，1600多名科研人员和医务人员参与了国内首个宫颈癌疫苗的研制。

不止“物美价廉”

进口宫颈癌疫苗的高价让大量需要接种的中国女性望而却步。国产宫颈癌疫苗采用创新的大肠杆菌技术平台生产，可以以更低的成本量产疫苗。

价格方面，国产宫颈癌疫苗价格定为每针329元，9-14岁打两针，全程658元，14岁以上打三针，全程987元。过程。葛兰素史克二价疫苗一剂成本580元，三剂疫苗总成本1740元。

张军表示，国产宫颈癌疫苗由中国高校和企业自主研发，希望让所有有需要的中国女性都能用得起。公司愿意延长时间收回研发成本，降低产品价格，让更多女性受益。

据介绍，国产宫颈癌疫苗的覆盖范围是9-45岁的女性。但与进口疫苗不同的是，9-14岁的人群也可以接种国产宫颈癌疫苗。只需注射两次，有利于进一步降低疫苗接种成本，提高疫苗接种的便利性。

降价了，保护效果如何？

临床试验分析报告显示，国产疫苗在预防HPV-16/18相关癌前病变方面的保护率为100%（95%置信区间55.7-100)，在预防HPV-16/18持续感染方面，保护率达到97.7%（95%置信区间86.2-99.9)，均高于或等于进口二价和四价疫苗，国产二价宫颈癌疫苗不良反应轻微。

厦门万泰沧海生物科技有限公司副总经理李世成说：“我们正在努力快速扩大产能，以满足日益增长的需求。目前国内二价宫颈癌疫苗的设计产能可达3000万剂/支。”一年，它可以很容易地实现生产力的大幅度提高。

张军表示，国产宫颈癌疫苗的推出只是让公众受益于疫苗技术进步的起点。只有当疫苗真正让广大需要接种的适龄妇女尽快接种时，才能真正实现消除宫颈癌的公共卫生效益。

“希望公众、企业和政府高度重视宫颈癌疫苗的各项实施研究和相关知识的健康教育研究，广泛开展疫苗上市后安全监测，制定精准的推广措施。与现实。” 张军说道。

宫颈癌的“全球战争”

2018 年，世卫组织在其消除宫颈癌这一公共卫生问题的战略草案中设定了到 2030 年为 90% 的 15 岁以下女孩接种宫颈癌疫苗的目标。

李世诚介绍，今年年初，在比尔和梅琳达·盖茨基金会等众多国际公益组织的支持和帮助下，厦门万泰申请了世界卫生组织的“预认证”，希望推动国内宫颈癌疫苗上市。在全球范围内，该申请预计将在今年年底左右获得批准。

“如果获得批准，它不仅可以使中国妇女受益，还可以使其他低收入国家的更多妇女受益，因为它成本更低、供应更好、更容易获得，从而有助于全球预防和消除宫颈癌。” 张军说道。

目前，万泰已与印度尼西亚、孟加拉国等至少4个“一带一路”沿线国家签订了宫颈癌疫苗出口合同。

厦门大学研发团队也在研发一种九价宫颈癌疫苗，今年将进入III期临床试验。如果一切顺利，预计3年内上市。

2019年9月，厦门万泰与葛兰素史克签署协议，共同研发下一代宫颈癌疫苗。该疫苗将结合厦门大学研发的创新抗原和葛兰素史克的特殊佐剂（佐剂用于增强机体对抗原的免疫反应），进一步扩大疫苗的保护覆盖面。

在厦门市海沧区万泰工厂，一条九价宫颈癌疫苗生产线正在建设中。该生产线由养生堂集团和葛兰素史克共同设计建造，符合中国、美国、欧盟和世界卫生组织制定的标准。“这意味着我们研发的疫苗也将畅通无阻地进入欧美市场，”李世诚说。

“我们可以非常自豪地说，以大肠杆菌为基础的疫苗产业技术体系在世界上是独一无二的，世界上只有我们一个人掌握了这套完整的产业技术体系。” 张军说，“这是中国的全球疫苗研发，产业竞争的主战场，是与世界顶尖同行竞争的重要标志，这也是对广大科技和卫生工作者倾心投入的一种肯定。”多年来致力于该国的创新疫苗事业。”

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