血管周围间隙：解剖学、生理学和病理学
血管周围间隙包括大脑动脉细支、毛细血管和静脉细支周围的各种通道，各种物质可以沿着这些通道移动。尽管血管周围间隙在150多年前就被发现，但由于对它们在清除脑内间质液和废物（特别是在睡眠期间）以及在小血管疾病、阿尔茨海默病和其他神经退行性及炎症性疾病的发病机制中的作用的认识的进步，血管周围间隙近年来变得越来越重要。实验进展促使了在清醒和睡眠状态下对完整的啮齿动物模型进行血管周围间隙功能的活体研究，人类的磁共振成像（MRI）使得血管周围间隙的形态学与认知功能、血管风险因素、血管和神经退行性脑损伤、睡眠模式和脑血流动力学之间的关系得以确定。
关于血管周围间隙仍有许多问题，但现在已经明确：正常的血管周围间隙功能对于维持大脑健康至关重要。在这里，我们回顾血管周围间隙的解剖学、生理学和病理学，特别是在人类磁共振成像中观察到的情况，并考虑从动物模型到人类的转化，以突出已知事实、未知事实、争议和临床相关性。本文发表在 杂志。
关键点：
1.随着年龄、血管风险因素（尤其是高血压）以及小血管病其他特征的增加，磁共振成像上可见的血管周围间隙数量增加，表明它们具有临床相关性。
2.磁共振成像上的血管周围间隙扩张是血管周围间隙功能障碍的标志，由此暗示，从临床前研究来看，正常大脑液体和废物清除受损以及微血管功能障碍。
3.可以使用标准大脑区域的血管周围间隙视觉评分和现在的计算测量方法来量化血管周围间隙数量、体积、长度、宽度、球形度和方向。
4.实验模型表明，血管周围间隙是摄取脑脊液以冲洗间质液和清除代谢废物的重要通道；这些过程似乎在睡眠期间增加。
5.人类血管周围间隙的不同排水途径的相对重要性有待确定。
大脑中小血管周围的空间被称为血管周围间隙，包括动脉细支周围、毛细血管周围和静脉细支周围间隙。尽管这些间隙在一个世纪前就被描述为存在于人类大脑中，但由于活体可视化工具（如人类的磁共振成像和啮齿动物颅骨窗口的双光子成像）灵敏度的提高，它们在过去十年中引起了人们的关注。这些方法为我们提供了了解大脑液体和废物清除系统的生理学、复杂性和重要性的机会，以及作为这些系统一部分的血管周围间隙如何影响常见的脑血管、神经炎症和神经退行性疾病的发病机制。
来自人类研究和啮齿动物模型的汇聚信息表明，血管周围间隙有助于维持大脑健康，而血管周围间隙功能障碍则与常见的神经系统疾病有关。然而，自19世纪中叶这些间隙首次被描述以来，许多关于血管周围间隙的方面一直存在争议（见框1）。目前的争论涉及它们与血管风险因素、神经疾病和小血管病（SVD）的报道关联是否准确和重要，或者血管周围间隙是否是一个表现现象。此前，人们认为血管周围间隙是组织病理学固定伪影的产物，或者认为它们是老化过程中大脑组织损失的结果，因此被忽视。其他争议包括血管周围间隙的解剖结构、它们与动脉细支、毛细血管和静脉细支的关系、它们与脑脊液（CSF）隔室的联系、它们与脑膜淋巴引流通道的关系、大脑液体排放的方向、水通道蛋白4（AQP4）在这个过程中的作用以及血管周围间隙在睡眠期间的功能。
在本文中，我们讨论了血管周围间隙在脑小血管病中的作用（补充表1），讨论了关于血管周围间隙的已知和未知信息，包括它们的解剖学、生理学和在病理学中的作用。我们首先讨论基于磁共振成像和来自组织病理学的支持数据的血管周围间隙重要性的临床证据，然后考虑从临床前研究中获得的关于血管周围间隙结构、它们与其他液体排放系统的关系以及它们在健康和疾病模型中的功能的信息。在整个过程中，我们的目标是强调主要的争议和知识空白（见框1），以指出需要进一步研究的地方。
我们广泛使用“血管周围间隙”这个术语来指代任何允许液体沿着血管外侧移动的潜在通道，包括在磁共振成像或尸检中可见的大脑中的小空间，这些空间沿着穿刺血管的方向进入大脑，并被认为与毛细血管周围潜在空间是连续的。考虑到血管周围间隙的动态性如此重要，我们关注活体数据和最新的方法，这些方法使得对血管周围间隙进行详细的活体分析成为可能。
框1：与血管周围间隙相关的重大问题1.间质液（ISF）是否通过静脉周围间隙排放，如果是，排放到哪里？2.一旦离开大脑，有多少脑脊液和ISF到达脑膜下和蛛网膜下空间，有多少通过硬膜淋巴管或蛛网膜颗粒和绒毛排放？3.如果ISF通过静脉周围间隙排放，为什么淀粉样β蛋白和其他碎片会在动脉细支周围空间聚集？4在人类中，磁共振成像上可见的大部分血管周围间隙是动脉细支周围、静脉细支周围还是两者兼有；如果两者兼有，是否可以区分这些空间？5.在人类中，血管脉动和/或呼吸运动在多大程度上促进了血管周围间隙中液体的运动？6.在人类中，水通道蛋白4是否促进了脑脊液进入血管周围间隙以及ISF（间质液）的清除？7.在人类中，血管周围间隙的功能在睡眠和清醒状态下是否有所不同？
简要历史
血管周围间隙最早由-于1842年和于1849年描述，但通常归因于 和 Robin，他们分别在1851年和1859年描述了大脑穿刺血管周围的间隙。此后，血管周围间隙被称为-Robin间隙，尽管这两位专家在血管周围间隙是否与蛛网膜下间隙相连以及血管周围间隙是否属于“脑淋巴”类型这两点上存在分歧。Robin提出，血管周围间隙与神经元周围空间相连，这一特性现已被认为是淋巴引流通道的一部分。1842年，-描述了尸检大脑中动脉细支周围间隙的扩大，并将其在基底节的出现称为“etat ”。这种外观伴随着异常的动脉细壁和血管周围炎症细胞浸润。到20世纪50年代，这些动脉细支和动脉细支周围空间的外观已与所描述的病理动脉细支形态一致的动脉硬化和纤维样坏死联系起来。
关于血管周围间隙功能的一些最早理论来源于20世纪初为研究脑脊液产生和循环而进行的啮齿动物实验。这些实验表明，注入蛛网膜下间隙的普鲁士蓝进入了血管周围间隙，表明脑脊液在间质液（ISF）交换中起作用。此外，20世纪20年代的多项实验表明，血管周围间隙沿动脉细支、毛细血管和静脉细支延伸，并与神经元周围空间以及胶质元素和纤维轨迹之间的其他空间自由交流。这些结论是基于将染料注入CSF的研究，并静脉注射高渗盐水以增加染料摄取，但盐水也导致组织收缩，这一混杂因素可能导致血管周围间隙仅仅是固定伪影的观念（尽管故意使用高渗盐水增加CSF摄入血管周围间隙可能为治疗药物的输送提供途径）。后续实验旨在通过分离高渗盐水的影响来解决这一争议，并证实了注入CSF的染料确实到达了血管周围间隙，尤其是在基底节。观察到在脑膜外的空间被认为是伪影，因为它只在使用高渗盐水时出现；这一发现可能是持续存在的观念，即组织学观察到的和MRI可见的血管周围间隙是伪影。
20世纪80年代广泛使用MRI的出现使得能够检测到位于中脑、海马、基底节和半卵圆中心的大脑半球白质的穿行血管已知方向平行的小型、线性、充满液体的血管周围间隙结构。这些结构在T2加权的MRI序列上可见，但在T1加权序列上不太可见，且在其他序列上不可见。然而，直到21世纪初，这些结构大部分被忽略，当时几个小组注意到血管周围间隙的可见性变化很大，随后开始研究它们的临床表型以及与血管风险因素的关联。
随后，活体实验方法的重大进展加快了对血管周围间隙结构和功能的研究。这些进展包括在清醒动物中通过颅窗进行的两光子显微成像技术、用于追踪啮齿动物脑脊液运动的动态MRI、流体运动的数学建模、显微镜和MRI数据分析的进步，以及复杂的组织病理学和电子显微镜技术。其中一些进展现在正在被转化为用于活体人类MRI的方法，同时配合复杂的图像分析。因此，实验室和人类研究现在得到了可靠的信息汇聚。然而，关于解剖学和生理学的争议仍然存在，阻碍了所获知识转化为临床应用的过程。
人类血管周围间隙的MRI 解剖学 关于血管周围间隙结构以及血管周围间隙连接的其他空间的历史和现代组织学文献相当复杂和令人困惑。关于可以通过常规临床脑MRI观察到的血管周围间隙的了解要清晰得多，呈现出更一致的画面，具有临床应用潜力。
人们认为，血管周围间隙（包括潜在通道）以某种形式包围着脑部的小动脉、毛细血管和小静脉。在脑MRI上可见的脑实质内的血管周围间隙垂直于脑表面，与穿行血管平行且在空间上相关。因此，有理由相信这些可见的血管周围间隙与穿行血管有关。沿着图像平面运行的血管周围间隙呈线状，垂直于图像平面的血管周围间隙呈点状（图1）。
图1 人类通过磁共振成像（MRI）观察到的脑周血管间隙。
a | T2加权MRI上显示的枕颞区典型的血管周围间隙。这些间隙呈细白线状，从侧脑室延伸到皮质（箭头所示）。b | T2加权、T1加权和液体衰减反转恢复（FLAIR）图像上血管周围间隙的示意表示。c | T2加权MRI扫描显示基底节（顶行）和半卵圆中心（底行）血管周围间隙可见程度不同。底部显示扩张血管周围间隙（EPVS）的视觉评分（1-4）。d | 轴向视图显示通过计算识别的中度（顶部）和严重（底部）血管周围间隙。
血管周围间隙在大脑中的位置
在年轻的大脑中，MRI上通常可以看到一两个小的血管周围间隙，但随着年龄的增长，通常会出现更多的可见间隙。无论数量如何，血管周围间隙通常出现在特定的大脑区域（图1）：基底节（透镜状核，内外囊）紧挨着基底穿透物质的上方，那里它们通常可以看到与脑池CSF相连（图2）；半卵圆中心，从白质外部向侧脑室方向向心性运行，包括在单基因SVDs（如脑自主性显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（））的前颞叶；海马；以及中脑，脑桥，有时在小脑白质中。
图2 | 人体活体高场和常规MRI的血管周围间隙。
a | 基底节穿透性动脉和血管周围间隙的冠状高场（7-T）T2加权MRI扫描。矩形表示在部分b中可视化的区域。b | T2加权MRI（顶部）和T1加权MRI（中部）显示与磁共振血管造影可见的动脉相对应的血管周围间隙（底部）。血管周围间隙的下端扩大与基底脑脊液相连（箭头）。c | 两个不同患者的额叶1.5-T T2加权MRI图像。可见接近皮质的血管周围间隙（短箭头），向皮质内缘更加扩张（长箭头），但在皮质中看不到它们。
通常，一个区域中血管周围间隙较多的个体在所有典型区域中血管周围间隙也较多。例如，基底节血管周围间隙的数量与半卵圆中心血管周围间隙的数量高度相关47，尽管一个区域的间隙可能比另一个区域更普遍或更大，而且它们与血管风险因素、炎症标志物和神经系统疾病的关联可能有所不同（见MRI见解和风险因素关联）。因此，视觉评分方法对几个关键脑区的血管周围间隙进行评分。
血管周围间隙结构在区域解剖上的差异也为单独的区域定量提供了理由。高场（7-T）MRI显示基底节血管周围间隙直接与基底蛛网膜池相通（图2），而半卵圆中心的血管周围间隙则围绕从凸面皮质进入大脑的血管，看起来像是从皮质下几毫米处开始的。在人类尸体组织研究中，紧挨皮质下开始的血管周围间隙的外观类似于在较低场强MRI上观察到的情况（图3）；在组织学和双光子成像实验中的啮齿动物模型中也是如此，表明MRI和组织病理学发现是相符的。
图3 血管周围间隙与小血管病。
a | 一位认知正常的74岁个体的额上回和白质切片用苏木精和伊红染色（左）；未见血管周围间隙扩大。一个80岁的阿尔茨海默病患者，具有ApoE ε4/ε4基因型的类似切片（右），显示出许多动脉小球，其血管周围间隙在白质中可见，但不穿过皮质。白质中的淡色斑点是髓鞘稀疏区。放大倍数约为2.5倍。
b | 一位75岁轻度缺血性中风患者的轴向1.5-T脑MRI扫描。T2加权MRI（左）显示白质中垂直于皮质运行的众多血管周围间隙（圆圈）。液体衰减反转恢复成像（右）显示白质高信号围绕血管周围间隙开始形成，包括一些类似于线状和斑点状白质稀疏区（如a部分）的大型白质高信号（圈）。
围动脉小球、围静脉小球或两者都有？
目前，关于MRI可见的血管周围间隙是围绕动脉小球、静脉小球还是两者都有仍存在争议。大多数常规场强的MRI无法轻易识别人体中的穿通动脉小球和静脉小球。在一项小型研究中，使用7-T MRI证实，MRI可见的血管周围间隙与动脉小球空间相关，但与静脉小球无关（图4）。如果图像质量良好，较低场强（1.5-T或3-T）可用于观察半卵圆中心的血管周围间隙（使用T2序列）和静脉小球（使用对血液敏感的磁化率加权序列（T2*）），并且结合使用这些序列表明静脉小球与血管周围间隙不同（图4）。当然，这些发现基于小样本，所以断言所有MRI可见的血管周围间隙都在动脉小球周围是不谨慎的。尽管如此，大多数证据表明MRI可见的血管周围间隙不是围静脉小球的，但我们不能基于此假设静脉小球功能正常。在60岁以上患者的脑室周围白质中，活体前或尸检MRI证实白质脱髓变时，在组织病理学研究中发现了异常的深部髓质静脉小球及其胶原纤维化的壁，这些患者中还存在动脉硬化。在一位患者中，尸检发现弥散、斑块状脑室周围白质高信号（WMHs）与深部穿透静脉小球的胶原纤维化位于同一区域，这些区域也有许多可见的血管周围间隙。然而，静脉胶原纤维化在或散发性SVD中对血管周围间隙在MRI上的可见性有何贡献，可见的血管周围间隙是否与异常的静脉小球位于同一区域，以及在等单基因SVD中静脉胶原纤维化有多普遍尚不清楚，需要进一步研究。
图4 脑周血管间隙与小动脉和小静脉的关系。
a | 高场强7-T MRI图像（左）和2D飞行时间第一回波血管成像图（右）显示有可见的血管周围间隙的大脑，放大至b部分的区域由矩形框标出。b | 放大的高场强7-T MRI（顶部）显示血管周围间隙与动脉小球（长箭头）空间对齐，而与静脉小球（短箭头）无关。2D飞行时间第一回波血管成像（中间）显示动脉小球（长箭头）和静脉小球（短箭头）的位置，它们呈高信号结构。在2D飞行时间第三回波血管成像（底部）中，静脉小球呈黑色（短箭头），动脉小球呈白色（长箭头）。比较这三个图像可知，血管周围间隙与动脉小球位置相符，而不是静脉小球。c | 相邻切片的T2加权1.5-T MRI（顶部和中间）和配准的T2*加权1.5-T MRI（底部），显示血管周围间隙（长白箭头）不与静脉小球（长黑箭头）对齐，而是与静脉小球平行。
现在有方法可以在多发性硬化症（MS）中观察到活动病灶附近的静脉小球，在活动性炎症期间观察到局部血管周围间隙扩张。这些方法使人们可以看到可见的血管周围间隙是否与异常静脉小球相对应，以及在血管性白质高信号或最近的小型皮质下梗死患者中，是否有与静脉小球相关的类似异常血管周围间隙，无论是散发性还是遗传性SVD。在人体中使用这种方法已经发现了异常的动脉小球，可能是血栓形成的，位于最近的小型皮质下梗死的中心，其中一些似乎与明显的动脉周围间隙有关，但尚未记录到类似的静脉小球。因此，总的来说，证据表明，在衰老、SVD和神经退行性疾病背景下，常规MRI可见的血管周围间隙为动脉周围间隙，这些可见的血管周围间隙表明动脉病变及其相关的静脉病理的发展。
血管周围间隙的定量
迄今为止，几乎所有关于血管周围间隙及其关联的MRI研究都依赖于视觉评分进行定量，因为直到最近，计算机图像分析方法还没有足够先进到能够量化这些小结构（图1）。过去18年里，已经发展出了几种视觉评分方法，但所有这些方法都采用类似的方法，量化类似脑区的血管周围间隙。在扫描切片上手动计数血管周围间隙耗时太长，特别是在大型研究中，因此大多数评分提供了基于解剖学定义区域内血管周围间隙近似数量的定性估计。因此，在定义的脑扫描切片上，基底节区域内少于10个血管周围间隙会产生1分，11-20个产生2分，21-40个产生3分，>40个产生4分（ref.43）。这些评分在临床研究中使用快速且实用，并具有良好的可靠性和重复性，因此已经应用于许多个体研究，其中一些涉及数千人。然而，这种定性评分相对不敏感，受到地板效应和天花板效应的限制。
等向性3D MRI采集和计算机图像分析方法的进步使得血管周围间隙的计算定量成为可能。这些方法需要进一步测试以确认其价值，但可能会提高对变化的敏感性。一些方法除了数量之外还能量化血管周围间隙的几个特征（例如，血管周围间隙的总体积、单个大小、长度、宽度、球形度、方向性和与其他结构的邻近性），并生成与组织完整性相关的空间度量。使用这些方法对人类进行的早期研究已经显示出视觉评分和计算血管周围间隙的数量、体积和单个大小之间的高度一致性（图1）。
目前尚无适用于人类组织切片中血管周围间隙定量的等效方法，尽管在这种情况下和啮齿动物中可以应用类似的方法。然而，用于追踪啮齿动物血管周围间隙中脑脊液示踪剂摄取和分布的动态MRI方法（图5）比目前在人类中可能实现的方法要先进得多。这些方法采用最优质量传输（OMT），这是一种量化物质或物体通过体积运动的数学方法。现在，通过在脑脊液枕大池注射钆（一种MRI对比剂）来模拟其进入血管周围间隙，OMT考虑了对流和扩散流以及图像噪声，当估计钆通过图像的运动时，使得能够在数小时内实时观察到液体运动。因此，利用OMT进行液体跟踪应该为通过血管周围和淋巴通道进出大脑的液体运动速率、体积和分布提供重要的见解，同时最大限度地减少颅窗或体外制备中的伪影。将OMT应用于动态静脉钆增强MRI以观察和量化人类动态血管周围间隙功能的能力也可能非常强大。
图5| 脑脊液示踪剂摄取到整个大鼠大脑的血管周围间隙，通过最佳质量传输可视化。
这是三张通过MRI获得的健康大鼠脑的侧向体积渲染图像，通过三种不同的方式可视化脑脊液（CSF）示踪剂。嗅球位于左侧，脑干位于右侧。将钆对比剂注入麻醉大鼠的枕大池CSF，并在仰卧位连续扫描1.5小时。
a | CSF示踪剂运输的静态可视化为彩色编码的地图，显示了在示踪剂注射后1.5小时内获得的所有图像之和，表示在1.5小时内示踪剂的总分布。较亮的绿色表示在扫描过程中更多的示踪剂到达了这些区域。这个地图显示了CSF中示踪剂的空间分布，并表明CSF已经渗透到小脑、中脑、大脑半球的腹侧表面、中大脑动脉（MCA）周围的血管周围间隙（PVS）和嗅球中。
b | 使用更先进的最优质量传输处理相同的CSF示踪剂摄取数据，该传输考虑了对流和扩散。现在彩色编码的地图表示在1.5小时内的固定时间点上的活动CSF流动轨迹（或“流线”）。可见CSF轨迹穿过脑实质（解剖学脑膜呈部分透明）。
c | 渲染CSF轨迹以关注脑表面，指示排水路径。沿着中大脑动脉的血管周围间隙可以看到CSF轨迹，并可见沿嗅神经和脑干水平的颅神经（VIII和X）周围的出口。
我们尚不确切知道为什么人类的血管周围间隙在MRI或尸检后变得可见。然而，我们确实知道有几个因素与这种可见性的增加有关，这些因素可能表明潜在的机制和神经学意义。在下面，我们讨论已经确定的主要关联；已经报告了其他风险因素，但我们关注的是证据最为充分的因素。
综合研究结果表明，可见血管周围间隙的关联因素因血管周围间隙的位置而异。高血压、全身炎症标志物、腔隙性中风和痴呆与基底节区可见的血管周围间隙的关联更强，而与其他部位的血管周围间隙的关联较弱。这些差异可能反映了血管周围间隙解剖或功能上的差异，尽管考虑到研究方法、人群和协变量调整的显著差异，对这些发现的解释需要一定的谨慎。
风险因素关联
血管周围间隙的可见性随年龄增长而增加。这一关联的有力证据来自对13项研究的风险因素调整后的元分析，共包括8395名个体。使用视觉评分法评估血管周围间隙的可见性，结果显示基底节、半卵圆中心和海马的血管周围间隙可见性随年龄增加。年龄和可见性之间的关联在这三个区域之间有所不同（χ2 = 7.1，P = 0.03），在基底节最强（OR 1.47，95% CI 1.28-1.69，P 在半卵圆中心较弱（OR 1.26，95% CI 1.07-1.49，P = 0.005），在海马最弱（OR 1.14，95% CI 1.01-1.30，P = 0.03）。
根据11项研究（包括7872名大多数接受高血压治疗的个体），血管周围间隙的可见性也随高血压的增加而增加。这种关联在基底节中显著（OR 1.67，95% CI 1.20-2.31，P = 0.002），但在半卵圆中心不显著（OR 1.42，95% CI 0.92-2.20，P = 0.12）。然而，血管周围间隙的可见性与糖尿病无关（5项研究，3095名个体）。关于血管周围间隙可见性与吸烟之间关联的数据不足以进行元分析，但一项研究结果显示没有关联。
血管周围间隙扩张与炎症之间的关联也应予以考虑，因为组织病理学研究表明，血管周围间隙是SVD中炎症浸润的部位。在多发性硬化症（MS）——一种炎症性疾病——活动性MS斑块边缘的局部血管周围间隙扩张在炎症加重开始时已被观察到。在一份报告中，随着病灶炎症的消退，这些明显的局部血管周围间隙消失了。此外，有证据表明，与全身炎症（系统性红斑狼疮（SLE））患者的基底节和半卵圆中心的血管周围间隙可见性高于健康年龄匹配对照组，但与年龄匹配的轻度中风患者相似，尽管SLE患者的血管风险因素概况较低。SLE患者的WMHs也比预期的要多，这些特征和其他微结构脑损伤与轻度认知障碍和疲劳症状相关。同样，在一个包括约700名年龄均为72岁的老年社区研究中，血浆炎症标志物水平较高的个体基底节血管周围间隙的可见性较高，这反过来与更多的WMHs有关，但血浆炎症标志物水平和WMHs数量之间没有直接关联。这一观察结果表明，在其他研究中观察到的炎症与WMHs之间的关联是由于血管周围间隙功能障碍与炎症有关，但这一假设需要进一步研究予以证实。
疾病关联
可见的血管周围间隙已经与一系列神经病学疾病关联。然而，研究数量较少，研究人群差异以及临床表型差异阻碍了荟萃分析，这意味着证据尚不明确。以下讨论了不同病症中的现有证据。
在涉及各种类型中风患者（n=2855）的七项横断面研究中，尚未发现血管周围间隙与中风亚型之间的整体关联，尽管部分研究中亚型划分不理想（例如，腔隙性与非腔隙性中风）可能掩盖了效果。在亚型划分理想的个别研究中，基底节血管周围间隙在腔隙性中风中的患病率比非腔隙性中风更高。复发性中风的情况也相同。在一项涉及2002例缺血性中风或短暂性脑缺血发作患者的研究中，与可见血管周围间隙较少的患者相比，可见血管周围间隙较多的患者复发性缺血性中风（但非复发性出血性中风）更常见。在一项对229例脑出血和淀粉样血管病患者的研究中，半卵圆中心高可见性的血管周围间隙与复发性脑出血相关。然而，在一项对1228名社区居住者的研究中，高血管周围间隙可见性与较高的血管性死亡风险相关，但在调整血管风险因素后，与发病性中风或总死亡风险无关。
MRI数据关于血管周围间隙与认知下降和痴呆的关联存在冲突。早期研究表明，在胰岛素依赖性糖尿病和高血糖发作患者中，基底节和海马血管周围间隙的可见性增加与认知损害有关。在其他三项研究（n=1272）中，未发现基底节血管周围间隙的可见性与认知障碍之间存在关联。一项研究显示，半卵圆中心血管周围间隙的可见性与认知障碍具有边缘显著关联，三项研究表明，患有痴呆的患者血管周围间隙的可见性大于对照组，两项研究表明，血管周围间隙的可见性增加与认知障碍相关。
关于未来痴呆风险，一项基于人群的研究（n=1778）显示，基底节和半卵圆中心可见血管周围间隙的最高评分预示着痴呆发病。同样，另一项人群研究（n=2612）显示，整体上大的血管周围间隙，尤其是基底节中可见的血管周围间隙，预示着处理速度的急剧下降，并与发病性血管性痴呆的风险增加有关，但与所有痴呆或阿尔茨海默病无关。在五个基于人群的队列研究中，共包括3575名平均年龄为63岁的个体，未发现血管周围间隙视觉评分与当前认知状态之间的关联。然而，参与者可能年龄太小或健康状况太好，无法明显看到关联，或者视觉评分可能对检测与认知的微妙关联不够敏感。
其他神经系统疾病中的脑血管周围间隙研究表明，MRI上可见的脑血管周围间隙与自闭症谱系障碍、抑郁症、帕金森病、神经性红斑狼疮、多发性硬化症、、IV型胶原蛋白突变73和其他一系列疾病有关。然而，这些研究大多数规模较小，许多研究没有调整血管风险因素，这意味着这些关联需要进一步调查和证实。
与小血管病病变的关联
自2000年代中期开始，人们开始通过MRI认真研究脑血管周围间隙，这是在WMHs和腔隙被确立为SVD临床特征的几十年后，以及在微出血引起关注的不久之后。然而，由于人们担心微出血与抗血栓或溶栓治疗相关的出血风险，微出血受到的关注远多于脑血管周围间隙。
早期研究表明，血管周围间隙（至少是基底节区的那些）与脑卒中或SVD认知表现患者的WMHs和腔隙有关，在社区居住的老年人（年龄>60岁）中也是如此。然而，血管周围间隙和小腔隙在大小上的可能重叠导致了血管周围间隙可能被误认为是腔隙，从而导致相关性的高估。在2013年发表的一项研究中，对文献中报告的血管周围间隙和腔隙的大小进行了分析，结果显示，尽管最大的血管周围间隙直径为5毫米，但大多数的最大直径为3毫米，而大多数腔隙的最小直径为3毫米（参考文献79），这表明重叠很小。然而，自2000年代以来，MRI的敏感性已经提高，因此这些临界值可能需要重新调整。此外，我们观察到，急性期直径最大可达10毫米的小型皮质下梗死，可以恢复成直径小于2毫米的腔隙，因此血管周围间隙的大小标准应作为指南，并在等待小型皮质下梗死的纵向研究数据进一步支持之前谨慎应用。血管周围间隙大小的变异以及与腔隙最小直径的重叠，可能解释了为什么腔隙最常被报道是在基底节区观察到的，至少一些腔隙实际上可能是血管周围间隙。
许多横断面研究已经证明，血管周围间隙与WMHs（白质高信号）有关 — 可见的血管周围间隙越多，WMHs越严重，WMHs似乎在血管周围间隙周围形成（图3）。然而，2019年发表的一篇关于血管周围间隙与SVD病变关联的系统综述质疑血管周围间隙与WMHs是否具有横断面关联。在这个分析中包括的23项研究中，在其中对年龄和血管风险因素进行了调整，血管周围间隙与腔隙（n = 4,894，OR 3.56，95% CI 1.39–9.14，P = 0.008）和微出血（n = 5,015，OR 2.26，95% CI 1.04–4.90，P = 0.04）有关，但对于WMHs，结果与积极关联一致，但没有显著性（n = 4,974，OR 1.54，95% CI 0.71–3.32，P = 0.27）。在另外八项无法纳入荟萃分析的研究中，有七项表明基底节血管周围间隙与WMHs之间存在积极关联。因此，荟萃分析中缺乏关联可能是由于方法学限制造成的。关于血管周围间隙与WMH发展的纵向研究很少。在一项基于人群的研究中，MRI上的大血管周围间隙与WMHs的恶化和4年内腔隙形成的增加有关；大血管周围间隙数量越多，WMH的进展越严重。
关于微出血的研究，这种情况可能是脑淀粉样血管病变（CAA）的表现形式，但也可能出现在高血压和中。研究揭示了微出血与基底节血管周围间隙（5项研究，n = 5,015，OR 2.26，95% CI 1.25–4.00，P = 0.04）以及微出血与半卵圆中心血管周围间隙（2项研究，n = 367，OR 1.15，0.62–2.12，P = 0.66）之间的关联；目前的数据不足以确定这种关联是否在浅叶微出血和深部微出血之间存在差异。在一项纵向研究中，大量的大血管周围间隙与4年内微出血的恶化相关。在表皮侧铁质沉着症中，这也可能是CAA的表现形式，局部突出的血管周围间隙可能出现在受影响的皮质区域下方，这支持了血管周围间隙扩张是由于淀粉样β蛋白（Aβ）沉积引起的阻塞排液通路的标志的观点，这与尸检证据相符（图3）。然而，在许多非CAA相关的环境中，血管周围间隙在白质内到皮质内边缘变得可见（图2），这表明这个特征不能特别与CAA（脑淀粉样血管病变）或Aβ相关。相反，在直接皮下白质中的血管周围间隙扩张可能表明流体排液受损，颗粒或蛋白质沉积，血管过量流体泄漏和/或由于任何原因的停滞；已经提出了蛋白质清除失败的血管病变概念来描述这些临床现象。
建模表明，SVD（小血管病）四个常见的MRI特征（白质高信号，腔隙性脑梗死，微出血和血管周围间隙）可以用来推导出一个“总SVD负担”潜在变量，这个测量类似于加总的SVD负担评分，并且与老年人的一般认知能力类似地关联。所有四个变量都为潜在的SVD变量做出了贡献。因此，除了血管周围间隙与白质高信号和微出血的关联证据外，将血管周围间隙与所有SVD病变相关联可能是合理的。然而，血管周围间隙在SVD病变形成中的因果作用的证据非常有限，MRI可见的血管周围间隙可能是一个病理现象，或者代表其他SVD病变发展的早期阶段。
解剖学、生理学和流体排泄
证据表明，血管周围间隙在大脑中的流体运动和排泄中起着重要作用，血管周围间隙的功能障碍与神经系统疾病有关。然而，血管周围间隙的解剖结构复杂且存在争议（见框1），我们的知识缺口意味着他们在人体中液体运动和排泄中的确切作用尚不清楚，这阻碍了临床转化。在本节中，我们将讨论血管周围间隙的解剖学和生理学，以及它们在大脑中液体运动和排泄中的参与情况，目的是突出我们知识的缺口和填补这些缺口所需的研究。
血管周围间隙解剖学
在哺乳动物中，贯穿深入大脑的动脉小动脉周围被脑脊膜包围，无论是在表面还是在大脑内部11,17（图6）。在毛细血管处，脑脊膜被基底膜替换，基底膜周围是星形胶质细胞末梢的“袖套”14,25。动脉小动脉平滑肌基底膜与包围的脑脊膜之间的空间通常被称为-Robin空间，对应的是MRI上可见的血管周围间隙。
图6 | 基底和皮质穿透小动脉周围脑周血管间隙的解剖结构。
基底小动脉（左）从蛛网膜下腔进入大脑，被两层脑膜包裹，内膜紧贴小动脉壁，外膜与脑脊膜连续，意味着基底小动脉的血管周围间隙直接与蛛网膜下腔相通。皮质小动脉（右）和所有小静脉只有一层脑膜，紧贴血管壁，没有外层；因此，认为皮质周围小动脉和周围小静脉间隙与蛛网膜下腔相比，更可能与皮质下空间相通。
穿透大脑基底进入基底节的小动脉沿其长度被两层脑膜覆盖，血管周围间隙就在这两层之间（图6）。在啮齿类和人类中，这些血管周围间隙与基底蛛网膜下腔相通。通过凸面皮质进入大脑的小动脉，以及所有的小静脉，都被一层脑膜包围。
穿过凸面皮质的小动脉周围的周围动脉间隙是与蛛网膜下腔通信还是只与皮质下腔通信，目前尚在争论之中（见解剖学，以及下文）。对啮齿类的组织学研究表明，这些周围动脉间隙只达到了皮质下空间，但这些研究是在尸体组织上进行的。在后续的活鼠研究中，灌流固定导致血管周围间隙的反常逆流，血管周围间隙的塌陷以及示踪剂在血管壁上的沉积，因此示踪剂的目标地可能受到了人为因素的影响。
皮质血管周围间隙必须与蛛网膜下CSF（脑脊液）在某处相通，因为通过大池CSF向活鼠注射的示踪剂能够迅速被凸面皮质和基底节的血管周围间隙吸收。同样，在人类中，通过腰椎CSF注射的钆离子在注射后6-9小时内就扩散到了所有大脑区域的凸面皮质的血管周围间隙，24小时后扩散到了整个皮质和白质的血管周围间隙（图7），这与啮齿类动物中的分布类似。然而，与啮齿类动物不同的是，尽管基底节是人类MRI上血管周围间隙可见性的突出部位，并且基底池和基底节血管周围间隙之间存在开放的连接（图2），但在人类基底节的血管周围间隙中，几乎没有看到钆离子的吸收。与此一致，正在接受正常压力脑积水检查的患者，基底节血管周围间隙中的钆离子吸收低于对照组（怀疑CSF泄漏而接受检查的患者）。此外，患者比对照组看到更多的钆离子反流进入侧脑室和室管周围白质，以及钆离子清除的延迟。在不同研究之间，以及动物和人类之间，示踪剂进入血管周围间隙的差异可能反映了成像期间体位的差异。啮齿类动物在双光子成像期间通常处于俯卧位（腹侧朝下），在MRI期间处于仰卧位（背侧朝下）。人类通常在仰卧位下进行MRI。钆离子比CSF重，所以会向较低的位置倾斜，身体位置在很大程度上影响了CSF示踪剂和对比剂在大鼠体内的分布。然而，目前可用的矛盾数据使血管周围间隙的精确解剖学尚未解决，需要进一步的工作来解决这些不确定性。
图 7 | 将脑脊液摄取到啮齿动物和人类的血管周围空间。
a | 在脑室内注入脑脊液示踪剂后30分钟取得的小鼠（左）和大鼠（右）冠状脑切片，切片取自骨枕前（顶部）和后（底部）。皮质吸收的分布在两个物种之间是类似的。大鼠的吸收范围较小，可能是由于体型较大。
b | 一位因神经系统疾病接受检查而在腰部脑脊液注射钆离子的患者的一系列冠状（顶部）和轴向（底部）T1加权MRI扫描图。患者在整个过程中保持仰卧位。注意皮质相对于基底节的钆离子吸收更高。
液体排泄通道
人类大约有140毫升的脑脊液（CSF），这些脑脊液在脉络丛中持续生成，并通过脑室进入蛛网膜下腔。从这里，人们认为CSF通过蛛网膜颗粒（一种从蛛网膜下腔通过硬脑膜向窦脉投射的结构）排入矢状窦和横窦，尽管蛛网膜颗粒在CSF排泄中的作用程度已被质疑。在人类中，硬脑膜静脉窦也有许多蛛网膜乳突，这些乳突比颗粒小，MRI上看不到，但可以介导CSF的排泄。在啮齿类动物中，蛛网膜颗粒主要存在于腹部静脉窦，它们在CSF排泄中的作用程度也不清楚。
尽管仍在争论中，但最终进入脑脊液并因此通过相同途径排泄的其他可能的液体来源包括：从脑微循环过血脑屏障（BBB）8形成的脑间质液（ISF）以及作为脑代谢活动的副产品。一部分脑间质液可能通过BBB交换并重新吸收进入毛细血管-小静脉血液，因此随着血液排出。然而，大量证据表明，虽然确切的途径和机制仍不清楚，但脑周血管间隙对于脑间质液的排泄非常重要。
许多先前发表在评论文章中的图示暗示，大部分的脑间质液（ISF）通过静脉周围间隙离开大脑，但支持这一假设的证据有限。静脉周围间隙是否与蛛网膜下CSF相连，这将允许排出，或者保持在脑脊膜下，这意味着排出必须通过另一条路线，仍然不确定。此外，大部分关于ISF（间质液）排出的基础研究集中在动脉周围间隙，因此关于静脉周围间隙的数据有限。在2013年发表的一项研究中，60-90分钟后在小鼠脑脊膜囊内注射的亲脂性和亲水性荧光示踪剂出现在静脉周围间隙，这表明这些间隙是ISF排出的通道。然而，很少有其他发表的图片——到目前为止可能只有一个——提供了有力的证据表明造影剂通过任何途径到达静脉周围间隙。其他研究表明，注入脑脊膜囊的CSF示踪剂沿着脑膜-胶质膜进入大脑，然后沿着毛细血管基底膜和动脉平滑肌细胞基底膜逆血流方向离开大脑，而没有涉及静脉周围间隙来消除脑内的ISF和溶质。
在与Aβ沉积相关的背景下——如在脑内淀粉样血管病、阿尔茨海默病、过度表达Aβ的啮齿类动物或者在海马中注射Aβ后——Aβ在毛细血管周围和动脉周围膜中沉积，但不在静脉周围膜中沉积。动脉周围和毛细血管周围的血管淀粉病可能反映了动脉和毛细血管周围有许多收缩细胞（被认为能吞噬Aβ）和静脉周围收缩细胞的稀缺。注入啮齿类动物大脑实质的示踪剂似乎主要沿着动脉而不是静脉排出，尽管纹状体注射并非生理过程，由此产生的压力可能会强制示踪剂沿着最小阻力的线路移动，这些线路并不一定是生理路径。这类似于观察到的人类基底节血管周围间隙中新鲜的纹状体出血痕迹。
因此，大部分现有的证据表明，动脉周围间隙而非静脉周围间隙参与了大脑中的间质液排出。然而，液体未能达到静脉周围间隙的证据缺失可能是实验限制的结果，例如，专注于动脉周围间隙的实验持续时间过短，可能没有足够的时间让足量的示踪剂通过间质空间并进入足够深的静脉周围间隙以被检测到。证据的缺乏也可能是由于示踪剂在经过脑脊液和间质液时的稀释，从而降低了其可见性，生理和病理状态下的液体流动差异，或者固定工艺的影响。因此，需要进一步的研究来解决这个问题。
脑膜和鼻淋巴管
脑膜淋巴管通过颅神经周围管道沿着主要的硬脑膜静脉窦进行排出，流向颈部淋巴结，被认为是间质液的主要排出路线。在人体内活体观察中也可能看到小的硬脑膜淋巴管。在小鼠中，已经发现了沿着主要静脉窦运行的硬脑膜淋巴管。啮齿类动物、兔子、猪、羊、猴子和人类也有鼻淋巴管，它们从前额蛛网膜下腔开始排出，通过筛板经过鼻黏膜，最后到达颈部淋巴结。
在啮齿类动物和人类的活体示踪实验中已经证明，间质液通过鼻淋巴管从大脑排出，流向颈部淋巴结。另外，通过对阿尔茨海默病患者和健康志愿者进行PET成像，已经证明静脉注射的tau蛋白示踪剂可以通过这条排出路线离开大脑，尽管需要进一步的研究来确定是否可以通过脑脊液内注射放射性示踪剂来确定tau蛋白、Aβ和其他疾病相关分子离开颅腔的位置，以及哪些路线在人类中最为重要。
间质液通过两种途径的相对比例——要么通过鼻淋巴管、周围动脉或硬膜周围淋巴管流向血液或颈部淋巴结，要么通过蛛网膜颗粒和绒毛进入主要的静脉窦——以及周围间隙是如何进入这些出口通道的，目前尚不清楚。在经过培育以缺乏硬膜淋巴管的转基因小鼠中，大分子从大脑中的清除减弱，流向颈部淋巴结的液体减少，但对大脑间质液排泄和颅内压力的影响微乎其微，这表明大部分液体是通过其他途径——主要是周围间隙和静脉窦——而不是通过淋巴管离开大脑的。我们对这些过程的一些理解上的空白可能可以通过种间差异来解释，因为大部分关于脑脊液和间质液的研究都是用啮齿类动物、兔子或羊来进行的。
血管周围间隙与血脑屏障的渗漏
在一项针对腔隙性或皮质性中风患者的研究中，通过静脉注射钆，30分钟后钆就在基底节的周围间隙中变得可见。这种对比剂只有通过某处的血脑屏障（BBB）才能进入周围间隙，但是钆如何进入周围间隙是不清楚的，因为无法实时追踪其路径。一种可能性是，钆在脉络丛穿过BBB进入脑脊液（CSF），然后通过脑室流出，并冲回基底周围间隙，但在仅30分钟内，这条路径似乎不太可能。另一种可能性是，钆穿过BBB并在基底周围间隙中积聚，可能还进入了间质液（ISF），尽管这种机制所需要的流向似乎与在脑池脑脊液中注射的示踪剂所观察到的流向相反，后者在啮齿动物和人类中会沿着基底周围间隙向上运动。最有可能的情况是，静脉注射的钆直接从小动脉和/或毛细血管泄漏到周围间隙中。
2018年的一项研究显示，这种直接的渗漏在缺乏周细胞（）的小鼠中发生。这些小鼠发展出了严重的早期血脑屏障（BBB）破裂，导致白质中扩大的周围间隙的数量大幅增加，这表明导致血脑屏障破裂的周细胞退化会增加周围间隙中的液体（因此增加了周围间隙的可见性）。周细胞丧失和血脑屏障破裂出现在已经与人类和啮齿类动物中可见的周围间隙相关联的神经系统疾病中，包括阿尔茨海默病和。因此，这些证据为血脑屏障破裂与周围间隙可见性之间的关联提供了可能的机制性解释，但并未有助于解决脑间质液（ISF）排泄途径的难题（Box 1）。
驱动流体运动的因素
周围间隙中的流体运动似乎依赖于几个因素，包括血管脉动、呼吸运动以及睡眠-觉醒周期。一些证据表明，水通道蛋白4（AQP4）也有所贡献。下面将讨论这些机制。"
血管脉动
a | 在活体小鼠中，通过两光子成像在颅骨窗口（插图）下观察到的注入到脑脊液（CSF）大脑池中的微球的轨迹。这些粒子主要在大的脑周血管空间中运输。标尺：40微米。b | 脑脊液中的荧光右旋糖酐（绿色）指示了在a部分所示位置的脑周血管空间的位置。这些空间主要围绕着脑脊液动脉。关于死后脑周血管空间形状和大小的变化的更多细节，请参阅参考文献39。i.v.，静脉内。
在周围部位，动脉压力和流动脉动消散，变得在小动脉和静脉水平上基本连续。然而，在坚硬的颅骨内，有限的组织顺应性促使动脉压力脉动在整个大脑中传播，导致微血管和静脉回流中的可测量脉动流动。这种沿着整个血管床保持脉动性的现象被认为有助于移动大脑中的液体和废物，并可能至少部分解释为什么在疾病中，位于循环上游端（压力较高处）的周围动脉间隙会扩张，而不是位于下游端（压力较低处）的周围静脉间隙。周围动脉间隙的形状似乎在有效的液体转移中起作用；最优的横截面是扁平的（一种双尖的水滴形），动脉略偏离中心。基于这个观点，我们推测，脑脊液压力、组织压力或血管功能的微小改变可能会改变周围间隙的形状，加速周围间隙中的功能失调流动和次级排水问题的发展。
在啮齿动物研究中，各种技术已经证明，沿着周围间隙的液体移动得到了空间中心小动脉的脉动的辅助。在这些研究中最近的一项，发表于2018年，注入脑池的微粒可以被看到（通过两光子成像）沿着周围间隙移动（见图8）。在正常血压下，小动脉的脉动和微粒的运动是平滑且持续向前的。在急性血压升高期间，这会增加小动脉的刚性，远端血管的脉动幅度增加，导致微粒的运动变得不稳定，流动间歇性地反转，导致周围间隙的净流量减少，无法清除碎片（参见参考文献39的补充电影）。
来自相位对比MRI研究的证据显示，颅内血管脉动性的增加（特别是静脉窦脉动性的增加）与血管周围间隙可见性的增加有关，这在人类中表明小动脉脉动性对脑周血管空间功能有类似的影响。这种方法还证明了颅内血管脉动性的增加与枕大孔上下脑脊液体积波动的减少以及基底节脑周血管空间的可见性增加有关，这表明枕大孔脑脊液脑卒中体积的下降是流体停滞和脑周血管空间冲洗效果降低的标志。通过相位对比MRI观察到的颅内血管脉动性增加也与血管脉动波通过大脑的传播速度更快以及白质高信号体积更大有关。如果其他研究确认了枕大孔脑脊液脑卒中体积、脉动性和脑周血管空间之间的关联，那么相位对比MRI可能成为一种强大的、无创的工具，用于评估颅内血液动力学与人类病理之间的关联。
呼吸运动人类的呼吸运动导致枕大孔处脑脊液的周期性颅内和颅外移动，这超过了心脏脉动引起的波动；吸气增加了脑脊液流入脑室系统，而呼气则产生相反的效果。这种脑脊液运动可以在枕大孔和脊柱的硬膜外静脉中看到。在强制吸气期间，随着静脉血被吸入胸腔，脑脊液向上移动进入颅腔，向大脑方向流动。通过这种脑脊液的运动，呼吸运动也可能有助于清洗周围间隙。这个功能可能为叹息提供了另一种解释（除了再充气肺泡），尽管这个假设还有待在人类中证实。
血管周围间隙与睡眠
在啮齿类动物的研究中已经显示，睡眠期间脑脊液进入周围间隙以及对间质液的清洗都会增加。然而，关于健康睡眠期间周围间隙的功能，以及在人类的睡眠障碍中这个功能如何被破坏的数据非常有限。考虑到人脑比啮齿类动物的大，我们可能期望间质液的补充和废物的清除需要是持续的，而不仅仅是一个与睡眠相关的过程，但我们对此并无信息。然而，一些证据表明周围间隙与人类的睡眠有关。
在接受硫酸镉注射到腰椎脑脊液以研究脑积水的患者中，硫酸镉进入周围间隙的程度在夜间比白天更大，尽管由于反复扫描，患者的睡眠被打断了。此外，间接证据表明在人类睡眠中断时周围间隙功能发生异常。例如，周围间隙的可见性增加与阻塞性睡眠呼吸暂停（n = 170）有关，也与一项小型脑血管疾病患者研究中的睡眠效率降低（n = 26）有关。在一项基于人群的研究中，基底节区周围间隙的可见性增加与睡眠效率降低有关。在健康人群中，一夜未睡觉导致丘脑和内侧颞部结构的Aβ水平增加。在另一项针对健康人的研究中，慢波睡眠的干扰导致第二天脑脊液中的Aβ水平升高，而在腰穿前一周的睡眠效率更差与脑脊液中tau水平增加有关。这些发现被理解为睡眠中断增加了神经元活动并产生了更多的蛋白质，但另一种解释是睡眠中断减少了周围间隙的冲洗，导致Aβ和tau的清除减少。
为了探究这些可能的解释，应同时考虑蛋白质的产生和ISF（间质液）的清除。在2019年发表的一项小鼠研究中，海马ISF和CSF中tau水平的增加与神经元活动密切相关，但没有评估脉旁空间的清除。在人类中，tau和Aβ的CSF水平因睡眠剥夺而增加，并与这些蛋白质的增产有关。然而，情况复杂，在脑淋巴引流介导的大量流动之外，BBB也可以促进Aβ的清除。在清醒状态下，据报告称，85%的Aβ通过BBB的运输而被移除，只有15%通过被动的ISF大量流动。在睡眠期间，Aβ的总清除量增加了约2.2倍；60%通过BBB运输发生，40%通过ISF流动发生。这些发现表明，CSF中tau和Aβ水平的变化是多因素的结果，包括细胞活动期间蛋白质和其他物质的产生，以及与睡眠-觉醒周期有关的清除变化。
水通道蛋白4和星形胶质细胞
水通道蛋白4(AQP4)是一种存在于环绕毛细血管的星形胶质细胞足末端的水通道。有一些证据表明，AQP4有助于将CSF从脉旁空间转移到ISF（间质液）空间，并积极冲洗ISF，但其在促进ISF清除方面的作用尚有争议。通过观察发现，小鼠的CSF示踪剂的摄取和荧光聚合物的间质流速与扩散一致，并且不受心脏停搏或AQP4敲除的影响，从而对AQP4的重要性提出了质疑。其他证据也表明，CSF向ISF和离动脉的流动是通过扩散进行的。然而，使用不同品系的AQP4敲除小鼠已经表明，AQP4对于液体从脉旁空间快速通过到ISF和大脑是必要的。这些冲突的结果可能反映了所使用的技术和/或麻醉剂的差异
有关人类的AQP4、血管功能和脉旁空间的数据非常有限。在正常压力脑积水患者的脑活检样本中（平均年龄70.8±8.8岁），星形胶质细胞足末端的AQP4水平低于因其他原因接受脑手术的较年轻对照者（平均年龄44.0±16.5岁），但年龄差异使这些结果无法解释，因为所有已知的脑血流动力学方面都随着年龄的增长而变化（例如，静息血流下降，脉旁空间功能减弱）。在对中风或阿尔茨海默病患者的尸体样本进行的研究中，年龄匹配更有意义，研究显示，星形胶质细胞足末端AQP4的位置异常、星形胶质细胞的损伤和BBB的破坏都与认知损害有关，尽管这些变化可能是共同关联而非因果关系。
临床转化
在临床实践中，我们需要知道如果在MRI上可见大量的血管周围间隙，这意味着什么。如上文所述（见MRI的启示），在MRI上可见的大量血管周围间隙，尤其是在年轻人中，是大脑健康受损的指标，尽管这一观察目前还不具有特异性。这一发现的解读和需要采取的行动取决于几个因素，包括患者的年龄，扫描的指征，高血压病史，患者的血压和其他血管风险因素的存在，其他SVD特征，如白质高信号或微出血，认知障碍和全身性炎症。这些因素和疾病都与血管周围间隙有关，因此表明需要对可改变的风险因素进行更详细的评估和适当的干预。例如，如果患者有高血压，干预可能包括降低血压，或者如果患者有糖尿病，可能需要改善血糖控制。
然而，我们需要更多的研究和知识来更好地利用关于血管周围间隙的信息。例如，我们需要更好地理解在不同年龄阶段正常的血管周围间隙的数量。我们需要更简单的方法来量化血管周围间隙，以确定血管周围间隙何时超过正常的数量和大小限制；这些方法可能是更简单的视觉评级量表或更好的计算方法。我们需要从长期研究中获取更多的数据，以确定血管周围间隙的临床相关性以及当识别到大量可见的血管周围间隙时，特别是在年轻患者中，未来疾病的相关风险——特别是中风和痴呆症。此外，至少可以通过进一步分析包括正在进行长期随访的年轻和中年队列在内的现有数据集，或者（如果可用的话）通过对常规临床MRI进行"大数据"分析并链接到中央健康数据库，来提高我们对血管周围间隙含义的理解。新的MRI研究还应包括一个T2体积序列，以优化血管周围间隙的检测，并应包括对认知和血管疾病结果的长期随访。
结论和展望
我们对血管周围间隙的理解已经提高，但仍然不完全。大脑中的液体和代谢物管理难以研究，因为神经元的功能需要一个微妙的环境，这使得难以进行不会无意中破坏这个微妙平衡的实验。我们确实知道，在人类的MRI上，血管周围间隙的可见性增加是年龄、多种血管风险因素、炎症和BBB渗漏的标志，这种可见性的增加伴随着SVD的其他特征，并与认知下降相关，根据尸检和啮齿类动物研究推断，血管周围间隙的可见性增加是大脑ISF（间质液）冲洗受损的标志。
然而，有几个观察结果仍然无法解释（见框1）。例如，人类MRI中可见的血管周围间隙最有可能是围动脉空间，啮齿类动物的CSF示踪剂摄取最明显在围动脉空间，而静脉内或纹状体内注射的示踪剂在人类和啮齿类动物中可见于动脉周围，然而，人们认为ISF（间质液）是通过围静脉空间排出的。很少有围静脉空间被描述或成像，可能是由于实验挑战。此外，由于伦理问题，人类不允许为了研究目的将像钆这样的成像示踪剂注入CSF ——已经进行的少数几项使用这种对比剂的研究是在已经进行了异常CSF动力学调查的患者中进行的。
围静脉液体的排出路径也不清楚，但啮齿类动物的研究表明，它通过次脑表面（和/或硬脑膜下）空间流动至硬脑膜和鼻部淋巴系统以及颈部淋巴结。由于缺乏研究和主要的技术挑战，关于人类硬脑膜淋巴系统的存在、其与颈部淋巴结的连接以及每条路径在生理和病理条件下对颅内液体排出的相对贡献，目前只有有限的证据可用。大脑中生成的过量Aβ沉积在CAA（脑淀粉样血管病变）和阿尔茨海默病的围动脉空间和动脉壁中的路径也不清楚。此外，认为星形胶质细胞末梢上的AQP4通道在促进大脑ISF（间质液）流动中起重要作用，然而，对AQP4在认知或血管疾病状态下的人脑中的功能或异常知之甚少。
我们对于围血管间隙及其与液体排出系统的关系的认识上的空白对于未来的研究具有重要的影响。啮齿类动物和人类大脑之间的差异意味着，在人类中进行更多的研究将使结果更具相关性。然而，动物研究可以利用不可行于人类的侵入性操作，这有助于揭示围血管间隙的机制特征及其与疾病的关系。新的成像方法能够直接可靠地可视化液体流动，避免了示踪剂的局限性，这将是有益的。当前的体内MRI方法可以测量围血管间隙的形状、大小、数量和位置，以及颅内血管和脑脊液的脉动、流动、脑血管反应性和血脑屏障功能。现在需要进行大规模的纵向研究，以了解围血管间隙功能障碍的起因，以及这种功能障碍如何影响ISF平衡，如何导致脑损伤，以及是否以及如何逆转这种脑损伤。还需要研究以确定硬脑膜淋巴系统与其他通路在脑液排出中的相对作用。最后，通过在多样人群中进行大规模纵向研究，我们需要理清脑MRI中围血管间隙可见性增加作为血管功能障碍、神经退行性和神经炎症性疾病可能的早期预警信号的临床意义。
